Golden Drops

198.00

3 op voorraad (kan nabesteld worden)

Categorie: Supplementen

Beschrijving

Hoe moleculaire helpers eiwitklontjes oplossen die geassocieerd zijn met Parkinson

 

Heidelbergse onderzoekers ontcijferen mechanisme van ontbinding van amyloïde fibrillen

In veel neurodegeneratieve ziekten zoals Parkinson, eiwit klontjes vormen zich in de hersenen, waarvan wordt gedacht dat ze bijdragen aan de dood van neurale cellen. Er is echter ook een cellulair afweermechanisme, dat deze klonteren, de zogenaamde amyloïde fibrillen, tegengaat enzelfs reeds gevormde fibrillen kan oplossen. Het mechanisme is gebaseerd op de activiteit van moleculaire chaperonnes, d.w.z. helpers van eiwitvouwen, uit de klasse van het hitteshockeiwit 70 (Hsp70). Moleculaire biologen van de Universiteit van Heidelberg en het Duitse Cancer Research Center hebben onderzocht hoe het Hsp70-systeem fibrillen van het Parkinson-specifieke eiwit α-synucleen reageerbuis oplost. De wetenschappers onder leiding van prof. dr. Bernd Bukau verwachten nieuwe inzichten uit dit onderzoek over hoede ziekte van Parkinson zich ontwikkelt en beïnvloed kan worden. Ze werden gepubliceerd in twee artikelen in “Nature”.

In alle cellen, van bacterie tot mens, worden eiwitten in hun natuurlijke staat gevouwen. In dit geval nemen de ketens van aminozuurbouwstenenbepaalde driedimensionale structuren aan, waarbij de eiwitten hun functionaliteit behouden. Deze staat van correct vouwen wordt constant bedreigd door externe en interne invloeden, die tot verkeerd gevouwen proteïnen en zo tot schadelijke proteïnen kunnen leiden. Er bestaat een risico dat schadelijke eiwitten “geaggregeerd” worden in langere strengen, de amyloïde fibrillen. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij de ziekte van Parkinson met de αsynucleine. De fibrillen zijn opnieuw het uitgangspunt voor de vorming van nog grotere deposito’s. “Het proces van het vormen van dergelijke fibrillaire aggregaten kan cellen beschadigen of zelfs leiden tot celdood, zoalshet geval is met neurodegeneratieveziekten, etw een ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer,” legt prof. Bukauuit , die onderzoek doet aan het Center for Molecular Biology aan de Universiteit van Heidelberg (ZMBH) en het German Cancer Research Center (DKFZ).

Hoe het samenklonteren van eiwitten kan worden opgelost is het onderwerp van onderzoek door Prof. Bukau. Eerder werk is erin geslaagd een cellulaire activiteit te identificeren die een cruciale rol speelt bij het oplossen van fibrillaire aggregaten. Het is gebaseerd op de Hsp70-klasse chaperons. Hsp70-chaperonnes ondersteunen andere eiwitten bij het vouwen en kunnen zelfs klonterde eiwitten loslaten en terugvouwen. De huidige studiesvan prof. Bukau en postdoctoraal onderzoeker dr. Anne Wentinklaten zien welke effecten ze hebben op de Parkinson-specifieke amyloïde fibrils van het αsynucleineiwit.  αsynuclein is een klein eiwit dat bijdraagt aan het vrijkomen van boodschapperstoffen in hersencellen, hoewel de exacte functie ervan nog onduidelijk is. Het werd bekend dat massale afzettingen van dit eiwit worden gevonden bij parkinsonpatiënten en dit is in een causaal verband met de ziekte.

De Heidelbergse wetenschappers zijn nu in staat geweest om met biochemische experimenten aan te tonen dat de menselijkeHsp70-chaperonne in de ontbinding van amyloïde fibrillen van het αsynucleineiwit afhangt van de steun van twee specifieke co-chaperonnepartners, die de aanduidingen DNAJB1 en Hsp110 dragen. Een nauwkeurig geregeld samenspel van deze eiwitten met elkaar leidt tot de vorming van chaperonnecomplexen op het oppervlak van de fibrillen, die vervolgens het samenklonteren oplossen. “Het is de pure lokale accumulatie van de vele chaperonne eiwitten op het oppervlak van de αsynucleinfibrils die de kracht genereert om de fibrillen te breken en vrij te geven αsynucleinemoleculen,” zegt Dr Wentink. Een beslissende rol wordt hier gespeeld door de ruimtelijke beklemming tussen de chaperonnes op het krappe oppervlak van de fibrillen. Dit creëert een trekkracht die de oppervlakte fibrillen tegengaat.

De studies werden uitgevoerd samen met collega’s van het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg, het Centre de Biology Structurale de Montpellier (Frankrijk) en de Ecole Polytechniek Fédérale de Lausanne (Zwitserland). Het project werd gefinancierd door het Programma voor Grensonderzoek van de Stichting Baden-Württemberg, de Duitse Stichting voor Onderzoek en de Helmholtz Vereniging.

De tweede studie, gepubliceerd in Nature, richt zich opeen voorheen onbekend regelgevend mechanisme, een type moleculaire schakelaar die alle Hsp70 chaperonne activiteit initieert bij de ontbinding van amyloïde fibrils. Dit mechanisme is gebaseerd op een opeenvolging vandirecte interacties tussen verschillende gebieden van de CO-chaperon VAN DNAJB1 en de Hsp70 chaperonne. Dit activeert uiteindelijk Hsp70 voor het gebruik van ATP als energiebron en maakt het mogelijk om zich te binden aan de fibrils en hun oplossen te veroorzaken.  Dit mechanisme werd geïdentificeerd door een nauwe samenwerking tussen Dr. Rina Rosenzweig van het Weizmann Institute of  Science in Rehovot (Israël) met Prof. Bukau en Dr. Wentink en Dr. Nadinath Nillegoda van Monash University in Melbourne(Australië) – voormalig fellow van de Alexander von Humboldt Foundation in de onderzoeksgroep van Bernd Bukau.

“Onze huidige onderzoeksresultaten van de twee studies geven een moleculair inzicht in hoe amyloïde fibrillen worden opgelost. Deze activiteit wordt veroorzaakt door een chaperonnemachine,” benadrukt prof. Bukau. Volgens de Wetenschapper van Heidelberg, opent dit nieuwe wegen voor de ontwikkeling van actieve substanties die het cellulaire defensiemechanisme in amyloïdevorming richten die door chaperonne wordt veroorzaakt.  Een beter begrip van hoe de activiteit van chaperonnes ook het verloop van neurodegeneratieve ziekten beïnvloedt, zal daaromessentieel zijn voor een mogelijk therapeutisch gebruik van de resultaten die in deze studies worden beschreven.

Originalpublikationen

A.S. Wentink, N.B. Nillegoda, J. Feufel, G. Ubartait, C.P. Schneider, P. De Los Rios, J. Hennig, A. Barducci, B. Bukau:  Moleculaire  dissectie  van  amyloïde  disaggregatie  door  het  gezoemeenHsp70  chaperonne  (2020), Natuur,  doi:10.1038/s41586-020-2904-6

  1. Faust, M. Abayev-Avraham, A.S. Wentink, M. Maurer, N.B. Nillegoda, N. Londen, B. Bukau, R. Rosenzweig: Hsp40s maken gebruik van klasse-specifieke  regelgeving om   Hsp70  functionele  diversiteit  (2020),  Natuur,  doi: 10.1038/s41586-020-2906-4

 

12.11.2020 06:48

https://www.uni-heidelberg.de/de/newsroom/wie-molekulare-helfer-proteinverklumpungen-im-zusammenhang-mit-parkinson-aufloesen